Mekanisme Demam dan Nyeri dan Penggolongan Obat

A. Pengertian

1.  Demam

     Demam adalah suatu keadaan saat suhu tubuh melebihi 37^oC yang disebabkan oleh respon tubuh terhadap penyakit atau respon imun.

2.  Nyeri

a.  Nyeri adalah suatu keadaan yang tidak menyenangkan pada indrawi dan pengalaman emosional subjektif terkait terhadap respon kerusakan jaringan atau abnormalitas suatu jaringan.

b.  Nyeri merupakan suatu mekanisme perlindungan tubuh untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan di tubuh.

B. Klasifikasi Nyeri

1.  Nyeri dapat diklasifikasikan berdasarkan beberapa kriteria antara lain

a.  Klasifikasi Nyeri Berdasarkan Waktu

1)  Nyeri Akut

          Nyeri Akut adalah Nyeri yang terjadi secara tiba-tiba dan terjadinya singkat contoh nyeri trauma.

2)  Nyeri Kronis

          Nyeri kronis adalah nyeri yang terjadi atau dialami sudah lama contoh kanker

b.  Klasifikasi nyeri berdasarkan tempat terjadinya nyeri

1)  Nyeri Somatik

          Nyeri somatik adalah nyeri yang dirasakan hanya pada tempat terjadinya kerusakan atau gangguan, bersifat tajam, mudah dilihat dan mudah ditangani, contoh Nyeri karena tertusuk.

2)  Nyeri Visceral

          Nyeri visceral adalah nyeri yang terkait kerusakan organ dalam, contoh nyeri karena trauma di hati atau paru-paru.

3)  Nyeri Reperred

     Nyeri Reperred adalah nyeri yang dirasakan jauh dari lokasi nyeri, contoh nyeri angina.

c.   Klasifikasi Nyeri Berdasarkan Persepsi Nyeri

1)  Nyeri Nosiseptis

          Nyeri nosiseptis adalah nyeri pada kerusakan jaringan jelas (seperti luka kulit, tulang, sendi otot) atau nyeri visceral (seperti organ dalam yaitu usus besar, hati, paru-paru atau pankreas)

2)    Nyeri Neuropatik

          Nyeri neuropatik adalah nyeri yang kerusakan jaringan tidak jelas. contohnya nyeri yang diakitbatkan oleh kelainan pada susunan saraf. Nyeri neuropatik ditopang oleh pengolahan abnormal masukan sensorik oleh sistem saraf perifer atau sentral. ada sejumlah besar sindrom nyeri neuropatik yang sering sulit untuk diobati (nyeri misalnya punggung, neuropati diabetes, neuralgia phostherpetic, kanker terkait rasa sakit, cedera tulang belakang). Kerusakan saraf atau rangsangan nyeri terus-menerus dapat menyebabkan rangsangan spontan saraf, saraf stimulasi nyeri otonom, dan peningkatan progresif kerusakan neuron dorsal horn.

3)  Nyeri idiopatik adalah nyeri dimana kelainan patologik tidak dapat ditemukan.

4)  Nyeri psikologik, bersumber dari emosi/psikis dan biasanya tidak disadari.

d.  Nyeri Berdasarkan Hasil Rambatan

1)  Nyeri Lambat

     Nyeri lambat adalah hasil rangsangan nyeri berdasarkan biosintesis mediator nyeri.

2)  Nyeri cepat

     Nyeri cepat adalah hasil rangsangan nyeri berdasarkan potensial aksi sepanjang serabut saraf. 

C. Mekanisme Nyeri

1.  Mekanisme nyeri ada dua meliputi

a.  Nyeri cepat

          Stimulasi ujung saraf bebas diketahui sebagai nosiseptor langkah pertama dalam memicu sensasi nyeri. Reseptor tersebut berada pada struktur somatik dan visceral dan reseptor tersebut diaktivasi oleh ransangan mekanis, panas dan rangsangan kimia. Rangsangan tersebut dapat menghasilkan bradikinin, , serotonin, dan subtansi P yang diaktivasi oleh nosiseptor. Aktivasi subtansi P dipicu oleh potensial aksi yang disalurkan sepanjang serabut saraf aferen ke sumsum tulang belakang.

     Potensial aksi dilanjutkan dari rangsangan yang poten menuju dorsal horn dari sumsum tulang belakang dan kemudian naik ke pusat yang lebih tinggi. Thalamus bertindak sebagai pusat pengaturan dan impuls ke struktur pusat untuk diproses lebih lanjut.

          Tubuh memodulasi nyeri melalui beberapa proses. sistem opiat endogen terdiri dari neurotransmitter (misalnya enkephalins,dynorpins, dan β-endorphins) dan reseptor (misal µ,δ,κ). Reseptor tersebut ditemukan sepanjang sistem syaraf pusat. Opiat endogen berikatan ke reseptor opiat dan menghambat perjalanan impuls nyeri.

          Sistem syaraf pusat juga mempunyai sistem kontrol penyaluran nyeri ke bagian bawah sistem syaraf. Sistem ini berasal di dalam otak dan dapat menghambat transmisi nyeri sinaptik di dorsal horn. Neurotransmitter yang penting ini terdiri dari opiat endogen, serotonin, norepinephrine, γ-aminobutyric acid (GABA), dan neurotensin.

1)  Tahapan Nyeri Nosiseptif

Nyeri nosiseptif dibagi atas 4 tahapan yaitu :

a)  Transduksi adalah stimulus noksius yang kemudian ditransformasikan menjadi impuls berupa suatu aktifitas elektrik pada ujung bebas saraf sensorik.

b)  Transmisi adalah propagasi atau perambatan dari impuls tersebut pada sistem saraf sensorik

c)  Modulasi adalah proses interaksi antara sistem analgesik endogen dengan input nyeri yang masuk di kornu posterior medula spinalis

d)  Persepsi adalah adanya interaksi antara transduksi, transmisi, dan modulasi yang kemudian membentuk suatu pengalaman emosional yang subjektif. 

a)   Transduksi

     Konversi stimulus yang intens apakah itu stimuli kimiawi seperti pH rendah yang terjadi pada jaringan yang meradang , stimulus panas diatas 42⁰C, atau kekuatan mekanis. Disini didapati adanya protein transducer spesifik yang diekspresikan dalam neuron nosiseptif ini dan mengkonversi stimulus noksious menjadi aliran yang menembus membran, membuat depolarisasi membran dan mengaktifkan terminal perifer.

          Proses ini tidak melibatkan prostanoid atau produksi prostaglandin oleh siklo-oksigenase, sehingga proses ini, tidak dipengaruhi oleh penghambat enzim COX-2^. Neuron transduksi diperankan oleh suatu nosiseptor berupa serabut A-δ dan serabut C yang menerima langsung suatu stimulus noksius. 

          Serabut A-δ merupakan suatu serabut saraf dengan tebal 1- 3 mm dan diliputi oleh selaput mielin yang tipis. Kecepatan transimisi impuls pada serabut A-δ adalah sekitar 20m/s. Seperti serabut sensorik lainnya, serabut A-δ merupakan perpanjangan dari pesudounipolar neuron dimana tubuh selnya berlokasi pada akar ganglion dorsal.

          Sedangkan serabut C merupakan suatu serabut saraf dengan tebal 1 mm dan tidak memiliki mielin. Karena serabut ini sangat tipis dan karena tidak memiliki mielin yang mempercepat transmisi saraf, kecepatan konduksi rendah, dan suatu rangsang berespon dengan kecepatan 1m/s. 

          Serabut A-δ dan serabut C tidak hanya berbeda dalam struktur dan kecepatan transmisinya namun mereka juga mempunyai kemampuan yang berbeda dalam mendeteksi suatu stimulus. Serabut A-δ mentransimsisikan nyeri tajam dan tusukan. dan serabut C menghantarkan sensasi berupa sentuhan, getaran, suhu, dan tekanan halus. Walaupun dengan adanya perbedaan ini, kedua tipe serabut ini memiliki jalur yang sama dalam menghantarkan stimulus yang terdeteksi. Rute dari impuls saraf ini biasanya disebut dengan ”jalur nyeri”. 

          Selain dari peran serabut A-δ dan serabut C, disebutkan juga terdapat peran dari neuroregulator yang merupakan suatu substansi yang memberikan efek pada transmisi stimulus saraf, biasanya substansi ini ditemukan pada nosiseptor yaitu akhir saraf dalam kornu dorsalis medulla spinalis dan pada tempat reseptor dalam saluran spinotalamik. Neuroregulator ada dua macam, yaitu neurotransmitter dan neuromodulator. Neurotransmitter mengirimkan impuls elektrik melewati celah synaptik antara 2 serabut saraf dan neuromodulator berfungsi memodifikasi aktivitas saraf dan mengatur transmisi stimulus saraf tanpa mentransfer secara langsung sinyal saraf melalui synaps 

b)  Transmisi

          Disini terjadi transfer informasi dari neuron nosiseptif primer ke neuron di kornu dorsalis, selanjutnya ke neuron proyeksi yang akan meneruskan impuls ke otak. Transmisi ini melibatkan pelepasan asam amino decarboxilic glutamate, juga peptida seperti substantia P yang bekerja pada reseptor penting di neuron post-sinaptic. Selanjutnya ini akan memungkinkan transfer yang cepat dari input mengenai intensitas, durasi, lokasi, dari stimuli perifer yang berbeda lokasi.

          Secara umum, ada dua cara bagaimana sensasi nosiseptif dapat mencapai susunan saraf pusat, yaitu melalui traktus neospinothalamic untuk ”nyeri cepat – spontan” dan traktus paleospinothalamic untuk ”nyeri lambat”. 

          Pada traktus neospinothalamik, nyeri secara cepat bertransmisi melalui serabut A-δ dan kemudian berujung pada kornu dorsalis di medulla spinalis dan kemudian bersinapsis dengan dendrit pada neospinothlamaik melalui bantuan suatu neurotransmitter. Akson dari neuron ini menuju ke otak dan menyebrang ke sisi lain melalui commisura alba anterior, naik keatas dengan columna anterolateral yang kontralateral. Serabut ini kemudian berakhir pada kompleks ventrobasal pada thalamus dan bersinapsis dengan dendrit pada korteks somatosensorik. Nyeri cepat-spontan ini dirasakan dalam waktu 1/10 detik dari suatu stimulus nyeri tajam, tusuk, dan gores. 

          Pada traktus paleospinothalamik, nyeri lambat dihantarkan oleh serabut C ke lamina II dan III dari cornu dorsalis yang dikenal dengan substantia gelatinosa. Impuls kemudian dibawa oleh serabut saraf yang berakhir pada lamina V, juga pada kornu dorsalis, bersinaps dengan neuron yang bergabung dengan serabut dari jalur cepat, menyebrangi sisi berlawanan via commisura alba anterior dan naik ke aras melalui jalur anterolateral. Neuron ini kemudian berakhir dalam batang otak, dengan sepersepuluh serabut berhenti di thalamus dan yang lainnya pada medulla, pons, dan substantia grisea sentralis dari tectum mesencephalon. 

          Sebenarnya terdapat beragam jalur khusus hantaran sinyal dari kerusakan jaringan dibawa ke berbagai tujuan, dimana dapat memprovokasi proses kompleks. Transmisi nosiseptif sentripetal memicu berbagai jalur : spinoreticular, spinomesencephalic, spinolimbic, spinocervical, dan spinothalamic. 

          Traktus spinoreticular membawa jalur aferen dari somatosensorik dan viscerosensorik yang berakhir pada tempat yang berbeda pada batang otak. Traktus spinomesencephalik mengandung berbagai proyeksi yang berakhir pada tempat yang berbeda dalam nukleus diencephali. Traktus spinolimbik termasuk dari bagian spinohipotalamik yang mencapai kedua bagian lateral dan medial dari hypothalamus dan kemudian traktus spinoamygdala yang memanjang ke nukleus sentralis dari amygdala. Traktus spinoservikal, seperti spinothalamik membawa sinyal ke thalamus.

c)   Modulasi

          Pada fase modulasi terdapat suatu interaksi dengan system inhibisi dari transmisi nosisepsi berupa suatu analgesic endogen. Konsep dari system ini yaitu berdasarkan dari suatu sifat, fisiologik, dan morfologi dari sirkuit yang termasuk koneksi antara periaqueductal gray matter dan nucleus raphe magnus dan formasi retikuler sekitar dan menuju ke medulla spinalis.

     Analgesik endogen meliputi :

     -  Opiat endogen

     -  Serotonergik

     -  Noradrenergik (Norepinephric)

          Sistem analgesik endogen ini memiliki kemampuan menekan input nyeri di kornu posterior dan proses desendern yang dikontrol oleh otak seseorang, kornu posterior diibaratkan sebagai pintu gerbang yang dapat tertutup adalah terbuka dalam menyalurkan input nyeri. Proses modulasi ini dipengaruhi oleh kepribadian, motivasi, pendidikan, status emosional & kultur seseorang.

d)  Persepsi

          Fase ini merupakan titik kesadaran seseorang terhadap nyeri, pada saat individu menjadi sadar akan adanya suatu nyeri, maka akan terjadi suatu reaksi yang kompleks. Persepsi ini menyadarkan individu dan mengartikan nyeri itu sehingga kemudian individu itu dapat bereaksi_.

          Fase ini dimulai pada saat dimana nosiseptor telah mengirimkan sinyal pada formatio reticularis dan thalamus, sensasi nyeri memasuki pusat kesadaran dan afek. Sinyal ini kemudian dilanjutkan ke area limbik. Area ini mengandung sel sel yang bisa mengatur emosi. Area ini yang akan memproses reaksi emosi terhadap suatu nyeri. Proses ini berlangsung sangat cepat sehingga suatu stimulus nyeri dapat segera menghasilkan emosi.  

Nyeri cepat dan nyeri lambat

Mekanisme Nyeri lambat

Mekanisme biosintesis prostaglandin

b.  Nyeri Lambat

1)  Pencetus

a)  Inflamasi atau nyeri ditimbulkan dari jaringan rusak sehingga membran sel rusak atau terjadi proses sel fagosit pada daerah inflamasi. Sel rusak memicu lisosom untuk merombak sel  sehingga lisis membran lisozim dan lepas enzim pemecah diantaranya mengeluarkan 40 enzim yaitu fosfolipase, siklooksigenase 1(COX 1), siklooksigenase 2 (COX 2), lipooksigenase.

b)  Inflamasi atau nyeri ditimbulkan dari proses pertahanan tubuh dari zat asing seperti neutrofil dan makrofag melalui proses antigen presenting cell (APC) dalam proses tersebut dapat menghasilkan sitokin (mediator pemicu basofil dan eosinofil) dan memicu penandaan sel B yang akan menghasilkan Ig E. Ig E tersebut berikatan dengan reseptor yang ada pada sel mast sehingga jika ada antigen yang berikatan dengan kompleks IgE dan sel mast maka sel mast akan mengeluarkan histamin, kondroitin sulfat, heparin, ECF, NCF, aril sulfatase dan fosfolipase.

2)  Proses

     Fosfolipid pada sel rusak diuraikan oleh fosfolipase menjadi asam arakidonat. Sejumlah asam arakidonat diuraikan oleh dua enzim yaitu lipooksigenase dan siklooksigenase. Penguraian asam arakidonat oleh lipooksigenase menghasilkan hidroperoksid dan leukotrin. Penguraian asam arakidonat oleh siklooksigenase menghasilkan endoperoxide PGG2 /PGH kemudian hasil sintesis menghasilkan PGE2, PGF2, PGD2, Tromboxan A2, Prostasiklin.

3)  Hasil  

a)  Leukotrin

-  Leukotrien terlibat dalam reaksi asma dan alergi dan bertindak untuk mempertahankan reaksi inflamasi. Penelitian terakhir yaitu peran dari 5-lipoxygenase pada penyakit kardiovaskular dan neuropsikiatri.

-     Leukotrien adalah agen sangat penting dalam respon inflamasi. Beberapa seperti LTB4 memiliki efek kemotaktik (gerakan dari sel tubuh sebagai respon akibat terpapar zat kimiawi tertentu atau mikroorganisme dalam lingkungannya. Pada organisme multiselular, kemotaksis merupakan proses awal yang sangat penting pada fase perkembangan, seperti migrasi neutrofil atau limfosit) dan Leukotrien juga membawa sel-sel yang diperlukan untuk jaringan. Leukotrien juga memiliki efek yang kuat bronkokontriksi dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah.

-     Antagonis reseptor leukotrien seperti montelukast dan zafirlukast digunakan untuk mengobati asma.

          Sudah Jelas fungsi leukotrin adalah sebagai pertahanan tubuh. Sebagai sinyal untuk migrasi neutrofil. Pada pemakaian antagonis reseptor leukotrin seperti montelukast dan zafirlukast harus tepat sasaran dan spesifik untuk penyakit tertentu karena kalau terhambat proses pembentukan leukotrin akan terjadi labilnya pertahanan tubuh sehingga kalau terjadi infeksi kemungkinan hasil pengobatan kurang maksimal perlu kombinasi dengan antibiotik.

b)  PGE2 / Prostaglandin

-     Menurunkan sekresi asam lambung

-     Meningkatkan produksi mukus pelindung lambung

-     Kontraksi uterus pada wanita hamil

-     Kontraksi otot polos saluran pencernaan

-     Penghambatan lipolisis

-     Peningkatan produksi neurotransmiter otonom

-     Peningkatan respon platelet

-     Peningkatan atherothrombosis in vivo     

-     Dihambat oleh COX 2

c)  PGF2

-     Kontraksi Uterus

-     Bronkokontriksi

-     Dihambat oleh COX 2

d)  PGD2 

-     PGD2 menyebabkan kontraksi dari saluran bronchial. Konsentrasinya pada pasien     asma adalah 10 kali lebih tinggi dibandingkan pada pasien normal, terutama setelah kontak langsung dengan alergen.

-  Regulator mengurangi suhu tubuh dalam tidur, dan berlawanan fungsi dengan PGE2.

-     Berfungsi sebagai vasodilatasi.

-   Peningkatan kadar PGD2 di kulit kepala folikel rambut dimungkinkan sebagian bertanggung jawab pada kejadian pola kebotakan laki-laki.

-     PGD2 berperan dalam perkembangan seksual laki-laki.

-     Dihambat oleh COX 2

e)  Tromboxan A2

-     Bertanggung jawab pada waktu pembekuan darah

-     Dihambat oleh COX 1

f)   Prostasiklin

-  Prostasiklin (PGI2) terutama mencegah pembentukan pembekuan trombosit yang terlibat dalam hemostasis primer (bagian dari pembentukan gumpalan darah)

-    Hal ini dilakukan dengan menghambat aktivasi trombosit.

-    Vasodilator yang efektif.

-    Interaksi prostasiklin yang berbeda dengan tromboksan (TXA2)

-    Dihambat oleh COX 1

4)  Proses Hasil Biosintesis

     Hasil biosintesis terutama prostaglandin akan menyebar ke masing-masing reseptor dan sebagai sinyal terjadinya peradangan supaya tubuh dikondisikan sedemikian rupa menghadapi luka menuju proses perbaikan. Prostaglandin ke reseptor nyeri yaitu nosiseptor untuk diolah menjadi sinyal-sinyal elektrik ke sistem saraf pusat gyrus postcentralis dan thalamus.

     Hasil biosintesis tersebut fenomena inflamasi meliputi

a)  Kalor (panas)

   Kalor terjadi karena meningkatnya aliran darah ke tempat inflamasi karena ada respon tubuh tubuh terhadap ketidaknormalan dan bakteri sehingga diperlukan migrasi sel fagosit yang cepat dan juga biosintesis membran sel;

b)  Rubor (merah)

  Rubor terjadi karena permeabilitas kapiler aliran darah meningkat sehingga terlihat kemerahan;

c)  Tumor (bengkak)

   Tumor terjadi karena pembuluh darah semakin permeabel sehingga terjadi perpindahan cairan kalau terjadi infeksi luka bengkak disertai sel-sel mati atau nanah;

d)  Dolor (nyeri)

    Dolor terjadi karena ada mediator hasil biosintesis fosfolipid diantaranya prostaglandin;

e)  Functio laesa (hilang fungsi)

     Terjadi karena pengaruh semua hasil biosintesis dan jaringan rusak.

     Demam terjadi dari reaksi pertahan tubuh terhadap bakteri, virus, jamur yang menghasilkan pirogen atau toksin menyebar ke sirkulasi darah. Pirogen tersebut sampai ke thalamus. Pada tempat tersebut thalamus merespon pirogen sehingga untuk pertahanan pada tempat tersebut terjadi biosintesis arakhidonat menghasilkan mediator sitokin diantaranya prostaglandin yang memicu demam dan juga leukotrien sebagai pemicu kemotaktik produk T limfosit sebagai pertahanan tubuh di sitem saraf pusat. Sehingga terapi demam harus tepat dengan pilihan obat tepat sehingga tidak mengganggu pertahanan tubuh. Demam setelah diberi obat tidak turun lebih dari 3 hari harus terapi antibiotik atau antivirus dan periksalah ke dokter terdekat selanjutnya konsultasikan obat ke apoteker terdekat.

D. Penggolongan Obat Nyeri dan Inflamasi

Ada 3 golongan obat nyeri dan inflamasi

yaitu:

1.  Obat analgesik anti inflamasi non steroid;

2.  Analgesik Kortikosteroid;

3.  Analgesik Opioid.

1.  Obat analgesik anti inflamasi non steroid terdiri dari

a)  Golongan Asam Karboksilat

1)  Asam Asetat

·      Derivat Asam Fenilasetat

-        Diklofenak

-        Fenklofenak

·      Derivat Asam Asetat Inden / Indol

-        Indometasin

-        Sulindak

-        tolmetin

2)  Derivat Asam Salisilat

·      Aspirin

·      Benorilat

·      Diflunisal

·      Salsalat

3)  Derivat Asam Propionat

·      Asam Tiaprofenat

·      Fenbuten

·      Fenoprofen

·      Flurbiprofen

·      Ibuprofen

·      Ketoprofen

·      Naproxen

4)  Derivat Asam Fenamat

·      Asam Mefenamat

·      Meklofenamat

b)  Golongan asam enolat

1)  Derivat Pirazolon

·      Azapropazon

·      Fenilbutazon

·      Oksifenbutazon

2)  Derivat Oksikam

·      Piroksikam

·      Tenoksikam

2.  Analgesik Kortikosteroid

a)  Betametason

b)  Budesonid

c)  Cortison

d)  Dexametason

e)  fludrokortison

f)   hidrokortison

g)  metilprednisolon

h)  prednisolon

i)    prednison

j)    triamsinolon

3.  Analgesik opioid

a)  Meperidin

b)  Derivat fenilpiperidin

·      Alfaprodin

·      Difenoksilat

·      Fentanil

c)  Metadon

d)  Propoksifen